GLP-１受容体作動薬のセマグルチドによる体重減少の個人差について，東アジアの肥満，過体重成人を対象にセマグルチドの効果を検討したSTEP6試験において，耐糖能別に各集団の体重減少率を算出した成績では，1.7mg群，2.4mg群のいずれにおいても耐糖能正常症例，前糖尿病症例は糖尿病症例と比較して体重減少率が大きいことが示されている。また，２型糖尿病患者に経口セマグルチドを投与したPIONEER試験において，経口セマグルチドの平均血中濃度と体重変化率の関係をベースラインのHbA1c別に解析した成績では，同じ平均血中濃度で比較した場合，ベースラインのHbA1c値が低い症例は，高い症例よりも体重減少率が大きいことが示されている。

　現在，臨床で広く使用されているGLP-1受容体作動薬は，その血糖依存性インスリン分泌促進作用により血糖値が下がりきらなければ，インスリン分泌を刺激し続け，この促進されたインスリン分泌によりもたらされる体脂肪蓄積が同剤の中枢性食欲抑制作用による摂取エネルギー減少を介した体脂肪減少を妨げてしまう可能性がある。したがって，体重減少の視点からは，GLP-1受容体作動薬単独投与で不十分な血糖コントロールしか得られない肥満２型糖尿病患者には，SGLT2阻害薬やメトホルミンの併用により，同剤のもつ血糖依存性インスリン分泌を軽減させることが重要である。理想的には，食後を除いた時間帯は同剤がインスリン分泌を促進させないレベルであるHbA1c5%台を目指すべきと考える。

   In the STEP 6 trial, which examined individual differences in weight loss with the GLP-1 receptor agonist semaglutide among obese and overweight adults in East Asia, weight-reduction rates were analyzed according to glucose tolerance status. The results showed that, in both the 1.7 mg and 2.4 mg groups, participants with normal glucose tolerance or prediabetes achieved greater weight loss than those with diabetes. In addition, in the PIONEER trial that administered oral semaglutide to patients with type 2 diabetes, the relationship between mean plasma semaglutide concentration and percent change in body weight was analyzed by baseline HbA1c level. The analysis revealed that, when compared at similar mean plasma concentrations, participants with lower baseline HbA1c values experienced greater weight reduction than those with higher values.

   At present, GLP-1 receptor agonists that are widely used in clinical practice enhance insulin secretion in a glucose-dependent manner. When blood glucose levels do not sufficiently decline, insulin secretion continues to be stimulated. The fat accumulation resulting from this enhanced insulin secretion may inhibit the reduction in body fat that is mediated by decreased energy intake through the drug’s central appetite-suppressing effect. From the viewpoint of weight management, it is therefore important for obese patients with type 2 diabetes who fail to achieve adequate glycemic control with GLP-1 receptor agonist monotherapy to receive combination therapy with SGLT2 inhibitors or metformin, which can attenuate glucose-dependent insulin secretion. Ideally, an HbA1c level in the 5% range should be targeted so that the drug does not stimulate insulin secretion except during postprandial periods.